Prevenir la hipertensión arterial con fármacos antihipertensivos evita la aparición de una enfermedad mortal de la aorta

El Dr. Nistal del Servicio de Cirugía Cardiovascular del Hospital Marqués de Valdecilla y del IDIVAL ha colaborado en un proyecto liderado por investigadores del CNIC y el CSIC en el que se demuestra que el tratamiento eficaz de la hipertensión arterial sistémica previene la formación del hematoma intramural, una enfermedad aórtica potencialmente mortal.

Los investigadores han generado un modelo preclínico para el estudio del hematoma intramural, que facilitará el análisis de su etiopatogenia y la evaluación de fármacos para su prevención y tratamiento.

Investigadores, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) con los que ha colaborado el Dr. Nistal, han descubierto que el control eficaz de la hipertensión arterial mediante el uso de fármacos anti-hipertensivos evita el desarrollo del hematoma intramural áortico, una enfermedad grave y potencialmente mortal. El hematoma intramural consiste en una acumulación de sangre dentro de la pared de la aorta sin disección (desgarro) de su capa íntima (la capa más interna, en contacto con el torrente circulatorio). En los pacientes afectos, el hematoma intramural puede, en su fase aguda, reabsorberse espontáneamente o evolucionar con rapidez a disección aórtica. Pero la evolución más común a largo plazo es hacia el desarrollo de un aneurisma, es decir, una dilatación de la aorta que puede provocar su rotura. 

Tanto el hematoma intramural como el aneurisma son patologías indolentes, que ocasionan una sintomatología mínima o casi nula, pero debido al riesgo que comportan de evolucionar a complicaciones catastróficas de la aorta, requieren un diagnóstico precoz y certero, un seguimiento riguroso tras su detección y un tratamiento adecuado. Dado que no existen tratamientos farmacológicos validados que prevengan la evolución desfavorable, el tratamiento quirúrgico es el único eficaz, particularmente para los hematomas de mayor tamaño y los que afectan a segmentos iniciales de la aorta. Sin embargo, la cirugía no está exenta de riesgo, por lo que resulta imprescindible identificar los mecanismos responsables de la formación del hematoma intramural con objeto de desarrollar fármacos que prevengan de forma eficaz su progresión catastrófica. 

El trabajo, publicado en Nature Communications, ha sido codirigido por el Dr. Miguel Campanero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), y el Dr. Juan Miguel Redondo, del CNIC. Los investigadores han generado un modelo animal que reproduce con un alto grado de fidelidad muchas de las características de la enfermedad humana y les ha permitido profundizar en los mecanismos moleculares involucrados en la formación y evolución del hematoma intramural. De esta forma, han descubierto que la presión arterial elevada es un detonante de esta patología. 

Los investigadores han analizado también los mecanismos moleculares involucrados en la formación del hematoma intramural. Así, los resultados de la investigación demuestran que al inducir la deficiencia de Rcan1 en las células de la pared vascular se activa la proteína MLC (cadena ligera de miosina), implicada en la constricción de los vasos. El estudio, aseguran los investigadores, muestra que “la inhibición farmacológica de la activación de MLC previene eficientemente la formación del hematoma intramural”. En colaboración con la Unidad de Proteómica del CNIC, los investigadores han profundizado más en el mecanismo identificando proteínas capaces de interaccionar con Rcan1. “Hemos identificado 11 proteínas que se asocian específicamente a Rcan1 y pensamos que una de ellas, la proteína Gsk3-ß, tenía un gran potencial como mediadora de la formación del hematoma intramural”, asegura el Dr. Redondo. “De hecho, inhibidores de Gsk3-ß, como el cloruro de litio, previenen muy eficientemente la activación de MLC en las células de la pared aórtica, por lo que ahora vamos a probar su eficacia para prevenir la formación del hematoma intramural y su progresión”, señala el Dr. Campanero. Dado que el cloruro de litio se ha empleado desde hace décadas para el tratamiento de diversos transtornos psiquiátricos, los investigadores sugieren el interés de comparar las incidencias del hematoma intramural, de las disecciones aórticas y de los aneurismas en esta población con las de la población general. “Ahora que disponemos de un buen modelo preclínico de hematoma intramural, podemos estudiar en mayor detalle los mecanismos involucrados en su evolución catastrófica y empezar a evaluar fármacos que la frenen o la detengan”, concluyen los investigadores. 

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Investigación y Universidades, la Comunidad de Madrid, el CSIC, la Fundación Pro CNIC, la Fundación Marfan (EEUU de Norteamérica), la Fundación La Marató y el CIBER de cardiovascular (CIBER-CV) del Instituto de Salud Carlos III.

Ref.: Conditional deletion of Rcan1 predisposes to hypertension-mediated intramural hematoma and subsequent aneurysm and aortic ruptura. Nat Commun. 2018 Nov 15;9(1):4795. Silvia Villahoz, Paula Sofía Yunes-Leites, Nerea Méndez-Barbero, Katia Urso, Elena Bonzon-Kulichenko, Sagrario Ortega, J. Francisco Nistal, Jesus Vazquez, Stefan Offermanns, Juan Miguel Redondo & Miguel R. Campanero. doi: 10.1038/s41467-018-07071-7.