El estudio “The Heterochromatin protein 1 is a regulator in RNA splicing precision deficient in ulcerative colitis” publicado en la revista Nature Communications destaca la importancia de la desregulación del splicing del RNA en Enfermedades Intestinales Inflamatorias (EII) como la Colitis Ulcerosa (CU).
Un trabajo liderado por los Doctores Laurence Arbibe y Jorge Mata del Instituto Necker de Enfermedades Infantiles (INEM) de París y con la colaboración de investigadores de esa misma Universidad, del Instituto Karolinska de Suecia y del Dr. Íñigo Casafont del Departamento de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Cantabria y del Grupo de Nanomedicina IDIVAL-UC.
Las Enfermedades Intestinales Inflamatorias (EII) son un grupo de enfermedades crónicas que implican la inflamación de los tejidos del tracto digestivo. Entre estas enfermedades se encuentra la Colitis Ulcerosa (en adelante CU) con una prevalencia en España de 0,39% según fuentes del Ministerio de Sanidad (2019). La CU se caracteriza por la inflamación recurrente del recto y el colon. La inflamación crónica favorece el envejecimiento acelerado del epitelio colónico y la aparición del cáncer colorrectal. Para muchos pacientes se trata de enfermedades con recaídas y remisiones muy debilitantes que pueden afectar de forma severa a su calidad de vida.
En este estudio se han utilizado técnicas de microscopía de iluminación estructurada (SIM) y electrónica, biología molecular y genética tanto en muestras de pacientes de hospitales franceses como de la Cohorte “Platform for Research Online To investigate gEnetics and CogniTion and ageing” (PROTECT) del King’s College (London, UK) así como de modelos animales.
El empalme (splicing) del RNA es un proceso fundamental para la maduración de los pre-mRNAs y por lo tanto para la correcta síntesis de proteínas. El análisis exhaustivo de los datos de secuenciación de RNA de biopsias de colon de más de 200 pacientes con CU permitió a los investigadores identificar una acumulación anormal de transcripciones alternativas que surgen de sitios de splicing no canónicos normalmente reprimidos en el revestimiento epitelial intestinal. Estas anomalías se correlacionan con las puntuaciones clave de la gravedad de la enfermedad, incluida la inflamación.
En busca de un mecanismo, los autores identificaron en los pacientes una pérdida de expresión colónica de la proteína HP1 (Heterochromatin Protein 1), un regulador del splicing de la cromatina. Los modelos de ratones deficientes en HP1 en el epitelio intestinal muestran el mismo tipo de perturbaciones de splicing asociadas a un fenotipo inflamatorio, identificando así a HP1 como una proteína fundamental implicada en el control de la inflamación y el splicing alternativo.
Las perturbaciones en el splicing se dirigen a genes clave de la homeostasis intestinal, como el gen CDH1, que codifica la cadherina-E, un componente importante de las uniones adherentes epiteliales que constituyen las paredes intestinales, y el gen LMNA, que codifica la lámina A/C, fundamental para la correcta organización de la envoltura nuclear. Para esta última, la inactivación de HP1 es suficiente para reactivar un sitio de splicing débil que conduce a la producción de una lámina A truncada llamada progerina, una proteína tóxica responsable del envejecimiento prematuro descrito en la progeria de Hutchinson-Gilford. La acumulación de transcripciones progéricas también se encuentra en la mucosa de los pacientes con CU, lo que abre la posibilidad de un nuevo biomarcador del envejecimiento intestinal en esta enfermedad.
Otro aspecto interesante descrito en este estudio es que el proceso inflamatorio de esta enfermedad en un modelo de ratón en el que se elimina el gen para una HP1 conlleva la alteración en la composición y funciones de la flora bacteriana que tapiza el intestino (disbiosis) de forma similar a la descrita en modelos en cáncer de colon y EII.
El papel del metabolismo del RNA ha sido extensamente estudiado en enfermedades neurodegenerativas, cardiacas o de envejecimiento prematuro. Sin embargo, en el caso de las EII apenas había sido descrito. Los resultados de este estudio, de gran relevancia en la investigación básica sobre el metabolismo del RNA, definen el papel de HP1 en genes clave en la homeostasis intestinal y como alteraciones en estas proteínas inician la producción de RNAs que codifican proteínas tóxicas como la progerina, implicada en el envejecimiento acelerado.
Este estudio propone un nuevo modelo fisiopatológico de la EII, abriendo el camino a la aparición de nuevos enfoques terapéuticos de esta enfermedad dirigidos al splicing del RNA.
