El laboratorio de “mecanismos del cáncer” que dirige José Pedro Vaqué en la UC-IDIVAL, ha liderado la publicación del trabajo de investigación “PLCγ1/PKCθ Downstream Signaling Controls Cutaneous T-Cell Lymphoma Development And Progression” que ha sido publicado recientemente en la revista Journal Investigative Dermatology (F.I. 8.55, situada en 1er decil de su campo). Este estudio describe nuevos mecanismos dependientes de PKC-theta que pueden dirigir la proliferación, formación de tumores y diseminación de los linfomas cutáneos de células T (CTCL).
Los CTCL se caracterizan por la presencia de linfocitos T malignos que colonizan la piel y forman lesiones tumorales en forma de mancha, placa y terminan formando un tumor. En este contexto, a pesar de tener un curso inicial indolente, las lesiones provocan graves efectos clínicos en forma de prurito crónico e infecciones subyacentes a la ruptura de la barrera epidérmica que pueden resultar fatales. En un estadio más avanzado, los linfocitos T malignos abandonan la piel y se diseminan sistémicamente, lo cual acorta la supervivencia de los pacientes. En la actualidad los esfuerzos de investigación están centrados en el desarrollo de nuevas terapias efectivas para el tratamiento de estos linfomas en estadios avanzados.
Los resultados presentados en este trabajo, derivan de varios modelos de experimentación in vitro e in vivo, así como de casos humanos clínicamente caracterizados. Los resultados explican cómo una serie de mecanismos pueden controlar la biología de los CTCL. En base a esto, una de las conclusiones del trabajo propone, utilizando fármacos ya disponibles para uso clínico, que PKC-theta pueda ser utilizado como una diana de terapia eficaz tanto en solitario como en combinación con inhibidores de la ruta JAK-STAT ó de PLCG1/calcineurina.
Un trabajo traslacional, fruto de la colaboración multidisciplinar del equipo del Prof. Vaqué con otros equipos de investigación básica del entorno UC- IBBTEC, (Dres. Varela y Casar), CNAG (Dres. Gut y Esteve-Codina) y clínica del HUMV (Dra. C. González-Vela), Hospital 12 de Octubre (Dres. Ortiz-Romero y Rodriguez-Peralto) y la Fundación Jiménez-Díaz (Dr. Piris).
Este trabajo está liderado por la Dra. Nuria García-Díaz, anteriormente investigadora predoctoral de IDIVAL y que actualmente cuenta con un contrato Marie Curie n el laboratorio de cáncer del Dr. Kjetil Taskén director del Instituto de Medicina Clínica de Oslo (Noruega). Este estudio ha sido realizado gracias al contrato predoctoral de IDIVAL y a los proyectos PI19/0204 y PI16/0156 (ISCIII-FEDER).
Este estudio abre la puerta a desarrollar nuevos abordajes para diagnóstico molecular de CTCL través del análisis de la expresión y actividad tanto PKC-Theta (PRKCQ) como sus genes diana. Además, pone de relieve la importancia que la actividad de PKC-theta tiene sobre mecanismos esenciales que controlan la biología de los linfocitos T malignos como por ejemplo el control del citoesqueleto de actina en el proceso de entrada y diseminación hacia/desde la piel, la respuesta a terapia y las interacciones con el microambiente tumoral.
La siguiente imagen representa: Los datos de genes diana de PKC-Theta obtenidos en células de CTCl crecidas en el laboratorio (a), y su validación en una cohorte de 81 casos de pacientes con CTCL (b). De éstos, algunos se expresan de forma significativa con un patrón análogo o inverso a PKC-Theta (PRKCQ en la imagen; c).
Figure. Correlation between the expression of PKCθ and its target genes in MF cells and human samples. (a) Heatmap representation of a selection of differentially expressed genes in shPRKCQ MyLa cells compared to NTC and treated with TPA (10 ng/ml, 24 h, n=3). Expression differences goes from blue (downregulation) to red (upregulation) according to the z-score. (b) Heatmap representation of the expression of the indicated genes in MF samples. (c) Correlation of gene expressions between PRKCQ and PRKACB, LCP1, MAPK13, CCDC32, LSP1, TNFRSF25, FGFR3 and RHOB in MF samples
Referencia: “PLCγ1/PKCθ Downstream Signaling Controls Cutaneous T-Cell Lymphoma Development And Progression”. Journal of Investigative Dermatology. García-Díaz N., Casar B., Alonso-Alonso, R., Quevedo L., Rodríguez M., Ruso-Julve F., Esteve-Codina A., Gut M., Gru A.A., González-Vela M.C., Gut, I., Rodriguez-Peralto J.L., Varela I., Ortiz-Romero P.L., Piris M.A., Vaqué J.P. Journal of Investigative dermatology 2021; https://doi.org/10.1016/j.jid.2021.09.024.
