Hematopatología Traslacional

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La actividad del grupo de Hematopatología Traslacional se centra en:

  1. Desarrollo de proyectos de investigación traslacional en el seno de ensayos clínicos con nuevos fármacos para pacientes con linfoma.
  2. Puesta a punto y validación clínica de nuevas tecnologías para el diagnóstico molecular de pacientes con neoplasias hematolinfoides. Biopsia liquida para el genotipado de casos de LBDCG incluidos en ensayos Clínicos prospectivos.

Actualmente una línea de avance de nuestro grupo es la optimización de un protocolo de genotipado a partir de ADN tumoral circulante libre en plasma (biopsia líquida) de pacientes con Linfoma B Difuso de Célula Grande. Recientemente hemos demostrado la factibilidad y utilidad de esta tecnología en pacientes incluidos en un ensayo clínico multicéntrico promovido por el grupo GELTAMO (Cell Free Tumor DNA for DLBCL Genotyping in a Phase II Randomized Trial Comparing Standard RCHOP Versus Brcap As First Line Treatment in Patients with Poor IPI DLBCL). Figura 1A.

Nuestro grupo, íntegrado con el servicio de Anatomía Patológica del HUMV lidera una plataforma de diagnóstico anatomopatológico y molecular centralizado de las muestras de los ensayos clínicos para pacientes con Linfoma B difuso de célula grande del grupo nacional cooperativo GELTAMO (Grupo Español de Linfomas y Trasplante de Médula ósea, GELBRCAP21 (Nº EudraCT: 2012-005138-12), GEL-RCOMP 2013 (Nº EudraCT: 2013-001065-17), LR-ESHAP (Nº EudraCT: 2010-018463-41), IBDCL (Nº EudraCT:2015-005390-21). Este proyecto cuenta con financiación procedente de fondos nacionales (MINECO, PI16/1397). Identificación de alteraciones genéticas implicadas en la patogenia del linfoma B de célula grande y su progresión.

El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) es la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin en nuestro medio y supone el 80% de los linfomas agresivos, con una incidencia en tendencia ascendente que supone cerca de 93 000 nuevos casos al año en Europa (GLOBOCAN (IARC). La subclasificación precisa de las distintas entidades de LBDCG tiene relevancia clínica desde el punto de vista pronóstico y de selección de terapia ya que existen una serie de fenotipos de comportamiento clínico agresivo (Linfoma B de alto grado con “doble/ triple hit”, LBDCG de subtipo ABC, linfoma plasmablástico) para los que la inmunoquimioterapia estándar resulta ineficaz. Estudios recientes utilizando secuenciación masiva del genoma y del exoma están identificando alteraciones genéticas recurrentes en las vías de NFkB, BCR, JAK/STAT, genes modificadores de histonas y genes relacionados con la respuesta inmune, entre otros. Algunas de estas alteraciones se encuentran asociadas con fenotipos específicos y pueden ser diana de terapia dirigida.

Datos recientes de nuestro grupo (S Montes-Moreno, et al. Modern Pathology 2017) refuerzan la relevancia del oncogén MYC en linfoma plasmablastico y describen, por primera vez, mutaciones somáticas en PRDM1/blimp1 en este tipo de neoplasia, desvelando nuevos mecanismos moleculares de la enfermedad (Figura 1B). La reciente implementación de las tecnologías de secuenciación dirigida con NGS en casos de LBDCG está desvelando que los perfiles mutacionales se asocian con variants clinicopatologicas específicas y condicionan su fenotipo. Observaciones recientes de nuestro grupo confirman que la aplicación de métodos de secuenciación dirigida del exoma mediante NGS permite trazar la evolución clonal del LBDCG refractario y pueden tener un impacto en la selección de la terapia optima (Garcia-Reyero et al. Clonal Evolution in primary diffuse large B cell lymphoma of the Central Nervous System. AIMM, 2018, epub) (Figura 1C).

Figura 1. A. Diagrama del proceso de genotipado mediante NGS a partir de Biopsia Liquida. B. La caracterización molecular del linfoma plasmablastico permite explicar la interacción entre genes driver de la neoplasia (MYC) y otros genes reguladores (PRDM1/Blimp1) desvelando nuevos mecanismos moleculares de la enfermedad (Plasmablastic lymphoma phenotype is determined by genetic alterations in MYC and PRDM1. Modern Pathology 2017). C. Los nuevos métodos de secuenciación dirigida del exoma mediante NGS permiten trazar la evolución clonal del LBDCG refractario (Clonal Evolution in primary diffuse large B cell lymphoma of the Central Nervous System. AIMM, 2018).

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