Biología Celular del Núcleo

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Línea 1. Disfunción del metabolismo nuclear de RNAs y del citoesqueleto de actina en las motoneuronas (MNs) y miofibras esqueléticas en la atrofía muscular espinal (SMA). Respuesta al tratamiento con el ASO-nusinersen.

En colaboración con la Unidad de Neurobiología Celular del Prof. Jordi Calderó (IRB, Lleida) estamos investigando las bases celulares de la disfunción del metabolismo de RNAs, en las MNs, y del citoesqueleto de actina, en las miofibras esqueléticas. Recientemente hemos demostrado que la proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN), cuyo gen codificante (SMN1) está delecionado o mutado en la SMA, es una proteína sarcomérica. El déficit de SMN en la SMA produce alteraciones focales muy severas en la arquitectura de la sarcómera que afectan a los miofilamentos finos de actina y comprometen las propiedades contráctiles de las miofibras. Estamos investigando los mecanismos moleculares que regulan la dinámica de la polimerización de la actina, particularmente la vía RhoA-ROCK, y su disfunción en la SMA. Por otra parte, estamos analizando el efecto del ASO-nusinersen (Biogen), un modulador del splicing del gen SMN2, sobre el desarrollo, maduración de las funciones motoras y supervivencia de las MNs en el modelo nurino de SMA. Los resultados preliminares indican que la administración intracerebroventricular de este ASO produce un espectacular rescate de las funciones motoras y de la disfunción del metabolismo nuclear de RNAs en las MNs. También estamos analizando el efecto primario del nusinersen sobre las miofibras esqueléticas, particularmente en el rescate de la atrofia muscular.

Línea 2. Aplicación de soportes biopoliméricos funcionalizados con grafeno para desarrollar modelos in vitro de diferenciación neural.

En colaboración con el grupo de investigación de Tecnologías Avanzadas y Bioprocesos (Dept. Ingeniería Química y Biomolecular, UC) estamos analizando la viabilidad de diversos soportes biopoliméricos (“scaffolds”) de poli(ε-caprolactona) (PCL) o el poli-acrilonitrilo (PAN) funcionalizados con grafeno para desarrollar modelos2D (membranas) y 3D con posibles aplicaciones en el campo de la ingeniería tisular y diferenciación neural. Se han preparado y caracterizado membranas con: i) microscopia electrónica de barrido, ii) análisis termogravimétrico de espesor y porosidad, iii) espectroscopia FT-IR y Raman y iv) análisis de conductividad eléctrica. Nuestros resultados preliminares indican que la cantidad y el estado de oxidación del grafeno incorporado a los “scaffolds” son determinantes en la diferenciación de las líneas celulares NSC34 y C6 a motoneuronas y astrocitos, respectivamente. En particular, las membranas de PCL/OG20%Ox y PCL/rOG son el sustrato con mayor capacidad de diferenciación astroglial, como se refleja en el número de prolongaciones celulares y el nivel de expresión de la proteína fibrilar ácida glial.

Línea 3. Factores genéticos y epigéneticos que regulan la expresión génica durante la embriogénesis de vertebrados.

El principal interés de esta línea, desarrollada en el laboratorio que dirige el Dr. Álvaro Rada-Iglesis, es descubrir los factores genéticos y epigenéticos que controlan el despliegue de programas de expresión génica durante la embriogénesis de vertebrados. Con este objetivo, estamos utilizando un enfoque multidisciplinar que combina modelos in vitro e in vivo con herramientas de ingeniería bioquímica, genómica y genética. Inspirados en nuestro trabajo sobre embriogénesis de vertebrados, estamos aplicando enfoques experimentales similares para descubrir las bases moleculares de las enfermedades congénitas humanas. Más específicamente, estamos investigando cómo las variantes genéticas y los reordenamientos genómicos pueden conducir a la enfermedad humana a través de la alteración de los escenarios (“landscapes”) reguladores de genes.

Nuestro principal objetivo futuro es investigar las consecuencias patológicas de la alteración de las redes reguladoras de la transcripción.

Línea 4. Estudio de la colonización perivascular de las metástasis cerebrales en el ratón.

Se ha iniciado una colaboración con el Grupo de Metástasis Cerebral (CNIO. Madrid), dirigido por el Dr. Manuel Valiente, para analizar las bases celulares de la colonización perivascular de las metástasis cerebrales de células procedentes de carcinomas de pulmón humano en la corteza cerebral del ratón. Se pretende estudiar los patrones de diferenciación y la conducta de las células tumorales, incluyendo la capacidad de proliferación, en el nicho perivascular. Particular atención se prestará a las interacciones de las células tumorales con el endotelio y pericitos, en el polo vascular, y con los astrocitos y neuropilo (dendritas, axones y regiones sinápticas) en el polo neural de las metástasis. Los resultados preliminares a nivel ultraestructural sugieren una gran capacidad de integración de las células tumorales en el nicho perivascular, sin inducir cambios sustanciales en el microambiente estructural del tejido nervioso circundante. El análisis de las bases celulares y moleculares que regulan la interacción entre el tejido tumoral y el tejido nervioso, un factor determinante en la progresión de las metástasis, es uno de los objetivos fundamentales de esta línea de investigación.

Figura 2. Motoneurona espinal de un modelo murino de atrofia muscular espinal (SMA) que muestra la alteración en el procesamiento nuclear de RNAs con retención nuclear de mRNAs poliadenilados que concentran la proteína de unión al RNA Sam62

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