En las últimas décadas la terapia génica se está postulando como una potente herramienta para el tratamiento de algunas patologías, entre las que se encuentran enfermedades neurodegenerativas. Son especialmente importantes y devastadoras la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME), que afectan principalmente las motoneuronas (MNs) de la médula espinal, causando la atrofia de las miofibras esqueléticas de los músculos voluntarios. Hoy en día existe un fármaco de tipo ARN, el Nusinersen, aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos y por la Food and Drug Administration de EE.UU. para el tratamiento de todos los tipos de AME. Sin embargo, todavía existen limitaciones derivadas del modo de administración del tratamiento, la vía intratecal, muy eficiente sobre las MNs pero poco accesible al músculo, otra diana esencial en la patogenia de la AME. Por ello, para intentar conseguir su acción terapéutica sobre el músculo, se necesitan elevadas dosis del fármaco, que además de actuar sobre las MNs consigan revertir la atrofia de las miofibras esqueléticas. Estas elevadas dosis conllevan el encarecimiento del tratamiento y el riesgo de efectos secundarios adversos.
En estudios previos del grupo de investigación se ha demostrado que la administración intratecal de Nusinersen en ratones SMNΔ7, un modelo animal de AME tipo I, mejora notablemente las funciones motoras y la supervivencia de las MNs, sin embargo, no consigue reducir los niveles de expresión del gen Atrogin-1, (un marcador de atrofia muscular) en las miofibras esqueléticas, derivando en una atrofia muscular severa. Por consiguiente, se necesita desarrollar tecnologías que permitan administrar fármacos dirigidos a las células afectadas, en este caso las miofibras, reduciendo dosis y el riesgo de efectos secundarios.
Para avanzar y profundizar en el desarrollo de terapias génicas dirigidas en enfermedades como la AME, se ha publicado recientemente un estudio multidisciplinar en la revista Biomolecules con la colaboración de miembros del grupo IDIVAL de Biología Celular del Núcleo e investigadores tanto de la Universidad de Cantabria (UC) como de la Universidad Europea del Atlántico (UNEAT).
Dentro de este estudio se realizó un análisis comparativo de diferentes metodologías de síntesis de nanopartículas biopoliméricas para el transporte y liberación controlada de fármacos a miofibras esqueléticas. De entre las metodologías estudiadas destacó el “coaxial electrospraying” como una tecnología prometedora para la encapsulación y protección de fármacos de tipo ARN. La formulación específica de las nanopartículas funcionalizadas externamente con moléculas que reconocen selectivamente a las miofibras esqueléticas (aptámeros de tipo ARN) permitió una liberación controlada y específica del fármaco, además de potenciar su eficacia terapéutica. También, se demostró la incorporación selectiva de las nanopartículas en células musculares por un mecanismo de endocitosis y su ulterior tráfico intracelular vía endosomas tempranos y tardíos.
Figura 1. A. Nanopartículas transfectadas en células C2C12 visualizadas como focos amarillos dentro del citoplasma celular, resultado de la colocalización del fármaco en verde (FAM) y el aptámero en rojo (Cy3). B. Histograma de intensidad de fluorescencia de las nanopartículas del citoplasma celular. C. Mecanismo de incorporación celular de las nanopartículas (flechas negras) en mioblastos humanos cultivados a través de endocitosis y la formación de los endosomas tempranos (Ee).
El estudio demostró que la liberación de oligonucleótidos mediante nanopartículas biopoliméricas constituye una tecnología muy poderosa de terapia génica combinada para el tratamiento de las miopatías hereditarias, como la AME.
Este artículo está financiado por un proyecto del Plan Nacional (PID2021-126820OB-I00) del Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN), concedido a la Dra. Olga Tapia y al Prof. Jose C. Rodríguez-Rey, y que lleva como título “Diseño de nanopartículas funcionalizadas con oligonucleótidos antisentido y Marizomib para la terapia génica de la miopatía en la atrofia muscular espinal”.
