Avances en el tratamiento de la micosis fungoide en estadios iniciales

El laboratorio de mecanismos moleculares del cáncer liderado por el Dr. J. Pedro Vaqué (UC-IDIVAL), ha participado en el desarrollo de un nuevo tratamiento de la micosis fungoide. La micosis fungoide es un tipo de linfoma formado por células T transformadas que inicialmente se acumulan en la piel y generan lesiones en forma de mancha, placa y tumores con alta capacidad de diseminación. El ensayo clínico realizado se diseñó en base a la aplicación tópica de pimecrolimus, un inhibidor de la calcineurina (CaN), directamente sobre las lesiones cutáneas de pacientes en fases iniciales de la enfermedad.

Este estudio clínico, publicado recientemente en la prestigiosa revista científica Lancet Haematology, ha contado con la participación de los Dres. José Pedro Vaqué y Nuria García Díaz, del grupo de investigación clínica y traslacional en enfermedades digestivas de IDIVAL junto con investigadores de otros hospitales nacionales.

El Dr. Vaqué y su equipo comenzaron con esta línea de investigación en el año 2011, en el Instituto IDIVAL, en el contexto de un abordaje traslacional-multidisciplinar junto con los Dres. Margarita Sanchez-Beato (I. Puerta de Hierro), Miguel Ángel Piris (actualmente en la F. Jiménez-Díaz) y el Dr. Pablo Ortiz-Romero (Hospital 12 de Octubre). La micosis fungoide es un tipo de linfoma cutáneo de células T poco frecuente y de difícil curación. Las investigaciones desarrolladas a lo largo de estos años han permitido al equipo, comprender los principales mecanismos moleculares, las diferentes rutas de señalización implicadas, la integración funcional de las mismas formando una red compleja de señalización, así como los genes implicados en las distintas actividades malignas de los tumores.

De estas investigaciones, el equipo identificó las alteraciones presentes en miembros de la ruta de activación de la calcineurina (CaN), que se detectan en más del 50% de los casos de esta enfermedad tanto en estadios iniciales como avanzados. Estos datos llevaron a explorar el uso de inhibidores de la CaN en modelos de experimentación pre-clínicos cuyos resultados sirvieron para impulsar el estudio de la actividad y seguridad del uso tópico de pimecrolimus, en este ensayo clínico fase 2. Éste fue desarrollado en seis centros hospitalarios y sanitarios españoles en donde se estudiaron 39 pacientes de MF en estadios iniciales. Estos pacientes no habían sido tratados con anterioridad y debían aplicarse la crema en las lesiones cutáneas cada 12 horas durante 16 semanas. El seguimiento duró 12 meses tras la última aplicación.. Las pruebas se realizaron en 2015 y 2016 con 11 pacientes del Hospital 12 de Octubre (Madrid), 10 del Hospital de Bellvitge, 8 del Hospital Clínic (ambos de Barcelona), 6 del Hospital Nuestra Señora de la Candelaria (Santa Cruz de Tenerife), 2 del Hospital del Mar (Barcelona) y otros 2 del Instituto Valenciano de Oncología.

Los resultados del ensayo han sido muy positivos con una tasa de respuesta del 60% de los pacientes con reducciones de sus lesiones de más del 50%, algunos de ellos experimentando respuestas completas  al tratamiento. La respuesta está asociada a casos con activación de la ruta PLCG1-CaN-NFAT, mientras que los datos sugieren que los pacientes no respondedores pueden tener activada la ruta JAK/STAT como via de escape al tratamiento o de progresión (ver más abajo)

Cabe destacar que esta investigación es un destacado ejemplo de investigación traslacional, donde se demuestra la eficacia del uso de una terapia dirigida, en base a la generación de  datos moleculares. El proceso comenzó con el estudio de las mutaciones de esta enfermedad en casos de pacientes, continuó con estudios mecanísticos y funcionales en modelos pre-clínicos así como con la validación de los resultados en muestras clínicamente caracterizadas de la enfermedad  y finalmente se ha testado su aplicación a la práctica clínica en este ensayo clínico.

Investigaciones desarrolladas en el laboratorio del Dr. Vaqué en el contexto de los linfomas cutáneos de células T

En 2014, el equipo publicó la descripción por primera vez de mutaciones activantes en PLCG1 que provocaban la activación de la ruta de la calcineurina (CaN) /NFAT. Esta ruta, se demostró, es esencial para la proliferación y viabilidad de los linfocitos T transformados como demostró el uso de inhibidores de la CaN en modelos celulares (Vaqué JP et al. Blood 2014).

Posteriormente, en 2015 y 2019 los investigadores describieron la importancia de una segunda ruta con actividad constitutiva en los linfomas T cutáneos, la ruta JAK-STAT (Pérez C. et al. Haematologica 2015). En este sentido la actividad de STAT3 se asocia a la progresión de la enfermedad hacia estadios avanzados (Pérez C. Et al. British J. of Dermatology 2019 y García-Diaz et al. Cancers 2021).

Además, el equipo encontró que PKC-theta es un nexo de unión molecular que conecta PLCG1 y JAK/STAT y que está directamente implicado en la capacidad de diseminación y supervivencia de las células T malignas (García-Diaz N. et al. Journal of Investigative Dermatology 2022)

Como resultado de lo anterior, se publican los resultados del presente ensayo clínico fase 2 “Activity and safety of topical pimecrolimus in patients with early stage mycosis fungoides (PimTo-MF): a single-arm, multicentre, phase 2 trial”. (Ortiz-Romero et al. Lancet Haematology, 2022).  El estudio publicado en la revista del mes de junio de Lancet Haematology se puede acceder a un comentario al estudio de la Dra. Julia Jane Scarisbrick University Hospital Birmingham, “Future role of topical pimecrolimus in early stage mycosis fungoides?